Lattoferrina. Una barriera protettiva.
Recentemente, il mondo ha dovuto affrontare una devastante infezione da coronavirus pandemica globale, con oltre 45 milioni di infetti in tutto il mondo e oltre 1,18 milioni di decessi al 30 ottobre 2020, correlata a un nuovo coronavirus (2019-nCoV), caratterizzato da una morfologia sferica e identificato attraverso il sequenziamento di nuova generazione.
Il coronavirus possiede un genoma di RNA a singolo filamento, senso positivo, di lunghezza compresa tra 26 e 32 kilobasi.
La maggior parte dei pazienti infettati da SARS-CoV-2 mostra sintomi da lievi a moderati, come anosmia improvvisa o ageusia, febbre, tosse anormale, mal di testa e affaticamento e diarrea e guarisce senza conseguenze.
Tuttavia, circa il 15% sviluppa una polmonite grave e il 5% progredisce verso la sindrome da distress respiratorio acuto, shock settico e / o insufficienza multiorgano, associata ad alta mortalità.
Sebbene il tratto respiratorio sia il principale portale d’ingresso di SARS-CoV-2, può verificarsi anche un coinvolgimento gastrointestinale associato a nausea, vomito e diarrea.
Nessun farmaco o vaccino è stato approvato per l’assenza di evidenze derivanti da rigorosi studi clinici.
È stato evidenziato un crescente interesse sul possibile ruolo preventivo e trattamento aggiuntivo della lattoferrina (Lf), glicoproteina delle secrezioni umane parte di un sistema difensivo non specifico, noto per svolgere un ruolo cruciale contro le infezioni microbiche e virali ed esercitando effetti antinfiammatori su diverse superfici mucose e in grado di regolare il metabolismo del ferro.
In questa recensione, analizzando le proprietà della lattoferrina, proponiamo di progettare uno studio clinico per valutare e verificare il suo effetto utilizzando un trattamento di duplice combinazione con una formulazione spray intranasale locale e solubilizzata e somministrazione orale.
La lattoferrina potrebbe contrastare l’infezione e l’infiammazione del coronavirus, agendo sia come barriera naturale della mucosa sia respiratoria che intestinale o invertendo i disturbi del ferro legati alla colonizzazione virale. proponiamo di progettare uno studio clinico per valutare e verificare il suo effetto utilizzando un trattamento di duplice combinazione con formulazione spray intranasale locale, solubilizzata e somministrazione orale.
Tra i diversi fattori che influenzano le infezioni virali nonché i relativi processi infiammatori, il ferro gioca un ruolo fondamentale, favorendo la progressione virale da un lato ed esacerbando i processi infiammatori dall’altro.
In effetti, il ferro è un elemento cardine per tutte le cellule in quanto è fondamentale nella replicazione del DNA e nella produzione di energia sia nell’uomo che nei microrganismi. Quando il ferro è presente in eccesso, come in condizioni patologiche, genera specie reattive dell’ossigeno (ROS), che danneggia le proteine, le membrane lipidiche e il DNA, causando danni ai tessuti e insufficienza d’organo.
Studi recenti hanno dimostrato che i componenti delle secrezioni umane, appartenenti all’immunità innata, sono elementi chiave delle difese dell’ospite che agiscono come barriera fondamentale contro il danno virale.
Recentemente è stato evidenziato un crescente interesse sul possibile ruolo preventivo e trattamento aggiuntivo della lattoferrina, una glicoproteina delle secrezioni umane che fa parte di un sistema difensivo non specifico, noto per svolgere un ruolo importante contro le infezioni microbiche e virali e che esercitano effetti antinfiammatori su diverse superfici mucose e in grado di regolare il metabolismo del ferro.
Anche se Lf è altamente conservato tra specie diverse, la più alta omologia di sequenza è stata riconosciuta tra lattoferrina umana e bovina (circa 70%).
Funzioni della lattoferrina:
- capacità di chelare due ioni ferrici e di legarsi alle superfici anioniche
- potente attività antinfiammatoria e immunomodulante
- capacità di Lf di contrastare e far regredire i disturbi del ferro, modulando la risposta immunitaria e sottoregolando le citochine pro-infiammatorie, come IL-6.
- riequilibra le proteine di manipolazione del ferro polmonare e riduce il sovraccarico di ferro bronco-alveolare.
- attività antivirale verso numerose famiglie di virus come il papillomavirus umano, cytomegalovirus, herpes simplex virus, virus dell’epatite C, virus dell’encefalite giapponese, rotavirus, adenovirus, virus respiratorio sinciziale, virus parainfluenzale, virus influenzale A, virus dell’epatite B e diversi altri.
- ostacola l’ingresso virale nelle cellule ospiti attraverso il suo legame competitivo con i recettori della superficie cellulare, principalmente composti a carica negativa come i glicosaminoglicani (GAG)
Nel complesso, l’effetto antivirale di Lf si verifica nella fase iniziale dell’infezione, impedendo l’ingresso di particelle virali nelle cellule ospiti, bloccando i recettori cellulari e / o legandosi direttamente alle particelle virali.
La capacità di Lf di esercitare attività antivirale, legandosi a cellule ospiti o particelle virali o entrambe, rafforza l’idea che questa glicoproteina sia “un importante mattone nella parete mucosa, efficace contro gli attacchi virali”.
Complessivamente, questi risultati suggeriscono che Lf potrebbe svolgere un ruolo protettivo nella difesa dell’ospite contro l’infezione da SARS-CoV-2 attraverso il legame agli HSPG (proteoglicani di eparan solfato), bloccando così l’interazione precoce tra SARS-CoV-2 e cellule ospiti.
Inoltre, la capacità della lattorerrina di entrare nel nucleo può anche contrastare l’attivazione della tempesta di citochine, evitando così disturbi dell’omeostasi del ferro sistemica, polmonare o intestinale, nonché esacerbazione della malattia.
Tutti gli studi hanno dimostrato la sicurezza, la tollerabilità, l’efficacia di Lf sia come integratore alimentare orale che come spray intranasale.
Prese insieme, tutte queste proprietà aprono la strada a considerare lattoferrina come uno strumento promettente in grado di indirizzare aspetti multiformi della progressione virale e della patogenesi in COVID-19.
Storicamente, il trattamento di molte malattie polmonari comportava la somministrazione sistemica del farmaco; tuttavia, questa modalità è stata generalmente sostituita dall’inalazione, che è più efficace, poiché indirizza il farmaco al sito della malattia, e più sicura, riducendo gli effetti collaterali.
Per il miglior effetto terapeutico è necessario trovare la migliore formulazione farmacologica, sia per bloccare il virus nel microambiente extracellulare delle mucose, sia per stimolare l’immunità locale al fine di promuovere una migliore clearance della carica virale, considerando la necessità di agire a livello delle vie aeree superiori e inferiori.
L’RNA virale COVID-19 è stato rilevato nelle vie aeree superiori da pazienti sintomatici, con cariche virali più elevate osservate nei tamponi nasali rispetto a quelle ottenute dalla gola.
Cariche virali simili sono state osservate in pazienti asintomatici, indicando che l’epitelio nasale è un importante portale per l’infezione iniziale e può servire da serbatoio chiave per la diffusione virale attraverso la mucosa respiratoria e un importante locus che media la trasmissione virale.
Nel loro insieme, riteniamo che tutte queste proprietà giustifichino la progettazione di uno studio clinico per valutare e verificare se un trattamento locale della mucosa nasale con lattoferrina solubilizzato in una formulazione spray intra-nasale e l’assunzione orale di Lf, potrebbero contrastare l’infezione e l’infiammazione del coronavirus.
Lf agisce sia come barriera naturale della mucosa sia respiratoria che intestinale o invertendo i disturbi del ferro legati alla colonizzazione virale o modulando la risposta immunitaria o down-regolando le citochine proinfiammatorie rilasciate dall’infiammazione virale, senza alcun rischio di possibili eventi avversi.
Inoltre, l’inclusione di Lf nelle strutture di conservazione, come i liposomi, riduce la denaturazione gastrica e intestinale mantenendo la sua integrità e quindi la sua funzionalità biologica.
La lattoferrina, potrebbe essere utilizzato in pazienti asintomatici o lievemente sintomatici per prevenire il peggioramento della SARS-CoV2. Il dosaggio ideale di Lf deve essere diversificato in base alla gravità dei sintomi.
I pazienti COVID-19 asintomatici dovrebbero usare 300 mg, somministrati per via orale, raddoppiando il dosaggio (massimo 1gr) per i pazienti lievemente sintomatici.